谈谈如何科学地大幅度延长寿命
从科学方法上来说，目前有以下几种方式已经在研究中被证明可以延长寿命：热量限制、运动、药物、膳食补充剂、基因治疗等。接下来我会分析这几种方法的优劣，并分析出能够让人长生不老的潜在科学技术手段。
【热量限制】
热量限制是指在提供生物体充分的营养成分如必需氨基酸、维生素等，保证生物体不发生营养不良的情况下，限制每日摄取的总热量。对于热量限制延长寿命的研究历来已久。早在
1935年，美国科学家McCay等人就发现，限制大鼠40%热量摄入，可使其相比对照组延长30%寿命。通过实验，热量限制被证明在不同物种，包括线虫、大鼠、小鼠、恒河猴等都具有延寿作用。
列举一项近年来比较有名的研究：2009年发布于著名期刊《科学》上的一篇跨世纪的研究发现：减少热量摄入可以延缓衰老，并显著延缓恒河猴出现与年龄相关的问题，如心血管疾病、糖尿病、癌症和脑萎缩。
当然，热量限制延寿寿命的效果毕竟有限，不可能大幅度延长生物寿命，离长生不老的目标还很远。
【运动】
运动有益于健康是个人尽皆知的常识。关于运动和寿命的研究不少。这里举个粒子：根据《梅奥诊所学报》（mayoclinic progressions）的研究，哥本哈根城市心脏研究（CCHS）的数据显示，某些运动可以帮助你活得更强壮、更长。在对8500多人的25年跟踪调查中，他们发现，与久坐的同龄人相比，这些运动和活动增加了积极参与者的预期寿命：
Tennis: 9.7 years
Badminton: 6.2 years
Soccer: 4.7 years
Cycling: 3.7 years
Swimming: 3.4 years
Jogging: 3.2 years
Calisthenics: 3.1 years
很显然，不管哪种运动都不可能使人长生不老。
【药物和试剂】
近年来有一些关于知名老药的抗衰老效果的研究，这方面的代表包括二甲双胍、阿卡波糖、雷帕霉素等。研究发现合适剂量的二甲双胍可以延长多数基因型小鼠的寿命，但幅度多在10%以内。2019年，发布于Aging Cell的一篇论文Acarbose improves health and lifespan in aging HET3 mice指出一定剂量的阿卡波糖可使雄性HET3小鼠的中位寿命增加了16%或17%，使雌性HET3小鼠的中位寿命增加了4%或5%。2014年，发布于Aging Cell的一篇论文Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction显示雷帕霉素使小鼠中位寿命增加了23%（雄性）到26%（雌性）。
近年亦涌现出一些新的具有抗衰老功能的小分子试剂，比如在动物实验中，ISRIB被发现可以逆转脑部衰老。
【膳食补充剂】
一些在保健品领域得到广泛应用的成分也在动物实验中被证明具有延寿效果。举例来说，α-酮戊二酸在动物实验中表现出良好的延寿效果。2020年发表于 Cell 子刊 Cell Metabolism 上的一篇论文 Alpha-Ketoglutarate, the Metabolite that Regulates Aging in Mice 研究发现，给小鼠喂食α-酮戊二酸可以降低系统性炎症细胞因子水平，可以改善雌性小鼠的毛色和毛发状况、步态和脊柱后凸，并且有助于保持雄性小鼠的肌肉质量，步态和握力，且它们有较少的肿瘤和更好的眼睛健康。此外，雌雄小鼠寿命均有所延长。
当然，目前市面上没有哪种补充剂可以让人使用了就长生不老的。
【基因治疗】
基因治疗是指通过改变生物体的基因表达来达到某种治疗效果的治疗方法。基因治疗可以永久改变治疗者基因，也可以在一段时间内改变治疗者基因表达，前者代表是基因编辑、慢病毒载体基因治疗等，后者代表包括RNA、腺病毒载体基因治疗、AAV载体基因治疗（已有研究发现，AAV有小概率会整合进基因组）、质粒载体基因治疗等。
已有诸多通过转基因鼠研究特定基因对寿命影响的研究，这个网站罗列了大量相关实验：
Ageing-Associated Genes in Model Organisms
除了这些已经在转基因鼠身上做过实验验证了与寿命有相关性的基因外，关于长寿动物的基因研究或许也能帮助我们找到一些基因靶点。不同动物物种之间寿命相差巨大，根据针对不同长寿动物的研究，我们很容易发现，长寿动物普遍具有以下共性：
强大的端粒维持功能、强大的DNA修复能力、强大的抗癌能力。为什么这三大因素与寿命有关？我们看看这三大因素是如何影响：
端粒是真核细胞染色体末端的特殊结构，细胞每分裂一次，端粒就缩短一点，当端粒缩短到一定程度，细胞将失去分裂能力，维持端粒完整性对于细胞生存非常重要，所以想要活得长，端粒维持能力就要强，这或许可以解释为什么长寿动物的端粒相关基因普遍具有正向选择优势。随着动物的发育和成长，因为各种内因（线粒体产生活性氧自由基对DNA造成损伤）和外因（各种有毒分子进入体内破坏DNA），DNA面临损伤的风险，而DNA突变会引起端粒缩短、细胞衰老、凋亡、癌变等各种问题，因此对于动物维持健康身体而言，DNA修复能力至关重要。动物若患有癌症，很快就会去世，因此想要活得长，抗癌能力就得强。
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近年来有两个十分瞩目的与抗衰老、延寿的基因治疗有关的研究公布：
2020年12月，哈佛大学医学院研究团队在Nature杂志上发表了一篇封面论文,题为“Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision”。这篇论文对抗衰老研究而言是个重磅研究，为什么说这篇论文很重要呢？因为这篇文章提出了一个解决了用山中因子对活体重编程致瘤风险问题的方法。
山中因子这个名字源于日本科学家山中伸弥，2012年10月，山中伸弥因为发明制作诱导多功能干细胞（iPScell）的方法而获得诺贝尔生理或医学奖，山中伸弥发现，通过让体细胞表达Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4四种因子可以让体细胞变成多功能干细胞，在这个过程中，体细胞通过重编程逆转了表观遗传，恢复到类似到胚胎干细胞的状态。那么我们可以利用山中因子让活体返老还童吗？实验表明可以，早在2016年，Salk研究所的研究人员就发现，通过对早衰小鼠进行短期的重编程处理可以将其寿命延长30％，相关论文：
In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming
这篇论文里用了一个所谓的partial reprogramming（局部重编程）技术，这个技术通过循环短暂地诱导山中因子来实现局部重编程，为什么要循环短暂地诱导山中因子？因为持续不断地诱导山中因子表达，会使活体产生肿瘤。近来一篇发表于《Stem Cell Report》的论文用的也是这种方法：
In Vivo Reprogramming Ameliorates Aging Features in Dentate Gyrus Cells and Improves Memory in Mice
这篇论文的作者通过循环短暂地诱导山中因子对小鼠（具体方法是用四环素诱导转基因小鼠的山中因子基因表达）的脑部进行重编程从而逆转了小鼠脑部的衰老。
循环短暂地诱导山中因子需要把握度，表达过度会致瘤，表达太少抗衰老效果又不佳，那有没有什么安全好把控的方法呢？哈佛医学院团队的这篇论文找到了解决问题的方法——只表达Oct3/4、Sox2、和Klf4三种因子可以逆转表观遗传而不致瘤。这篇论文里的实验相当成功，在实验中，通过利用AAV过表达OSK三个山中因子，老年小鼠的基因表达恢复到了与年轻小鼠相当相似的水平并使神经再生（某种程度上来说小鼠返老还童了）。
2021年6月，BioViva 在未经同行评议的预印本网站 bioRxiv 上，公布了早在 2018 年启动的延缓衰老研究项目的结果，称首次证明了巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）可以通过鼻内给药或注射途径以基因治疗的方式延长小鼠的寿命。
研究人员称，携带外源性 TERT 或 FST (MCMVTERT 或 MCMVFST)的小鼠巨细胞病毒(MCMV)的平均寿命分别延长了41.4% 和32.5% 。
论文地址：
New intranasal and injectable gene therapy for healthy life extension
这仅仅是过表达TERT或者FST一个基因的效果，延寿效果却如此明显，根据对长寿动物的基因研究我们知道，一个长寿物种往往具有多种抗衰基因，由此我们可以合理推测：若我们过表达多种抗衰老基因，或许就有可能大幅度延长寿命。
长寿基因的优势是在长期的演化过程中缓慢形成的，在地球这颗蔚蓝色的星球上，从来没有哪个物种像人类这样知晓基因的秘密，在如今这个时代，我们已经初步掌握调控基因的技术，近年来基因治疗技术正在快速发展，尤其是新冠肺炎的流行让核酸药物走进了大众和投资人的视野，在不久的将来，我们或许可以通过调控基因从而使我们变得更加健康和长寿。
参考文献：
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Miller RA, Harrison DE, Astle CM, Fernandez E, Flurkey K, Han M, Javors MA, Li X, Nadon NL, Nelson JF, Pletcher S, Salmon AB, Sharp ZD, Van Roekel S, Winkleman L, Strong R. Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction. Aging Cell. 2014 Jun;13(3):468-77. doi: 10.1111/acel.12194. Epub 2014 Feb 9. PMID: 24341993; PMCID: PMC4032600.
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BTW，作为一名生物工程师，我对各种基因治疗方法都有所了解，我对基因治疗载体设计、生产都十分熟悉，大家有兴趣的话我可以写篇文章讲讲如何设计和实施基因治疗。（有兴趣的请留意我动态与想法）
另外，虽然抗衰老补充剂不能大幅度延长寿命，但是建议想要长寿的有条件的还是可以考虑吃一吃，不少抗衰老补充剂有助于维护DNA稳定、改善身体健康。DNA突变是很难逆转的，所以要想长寿，需要尽早开始维护DNA稳定性。
我更多的抗衰老科普文章会发布在WX公众号“生物侠客抗衰老”上，号上会更新各种关于抗衰老的骚操作科普文章，有兴趣的话可以关注下！